Adrien Monk (Tony Shalhoub) é um obsessivo e compulsivo detective. Tendo sido um importante detective da polícia de São Francisco e, tendo-se tornado numa verdadeira lenda pelos seus métodos pouco comuns para solucionar os mais complicados casos do departamento, Monk perde todo o seu brilhantismo após a morte trágica e não solucionada da sua mulher. Este trágico acontecimento levou a que criasse uma disfuncionalidade psicológica que o levou a desenvolver um medo anormal por praticamente tudo: germes, altura, multidões, leite… Esta sua nova condição e estilo de vida acabou por lhe custar o seu trabalho tornando-se no grande desafio da sua vida.

Apesar de todas as suas disfuncionalidades e fobias, Monk não tem nenhum problema em resolver um caso — desde que isso não envolva alturas ou germes, e que seja próximo do seu apartamento. A única coisa que ele quer é reconquistar seu lugar na polícia de São Francisco, mas será que ele é capaz de deixar suas manias de lado e voltar a solucionar crimes a tempo inteiro?